BIOQUIMICA GENETICA DE TRASTORNOS METABOLICOS EN AMINOÁCIDOS

 Agolti, Gustavo Profesor Adjunto.. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE. Codutti, Alexis Jefe de Trabajos Prácticos Adscripto.. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE. Carabia, Carlos Ayudante Alumno . Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE. Barrios, Raul Ayudante Alumno . Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE. Poupard,Mateo Ayudante Alumno . Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE. Brandan, Nora Profesora Titular. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.

2007

ENFERMEDADES HEREDITARIAS DEL METABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS Y POR DEPÓSITO DE LOS MISMOS

1.1-       INTRODUCCIÓN

Actualmente se conocen más de 70 enfermedades de este tipo. Se trata de enfermedades raras, cuya incidencia es de un caso cada 10000 para la cistinuria, homocistinuria o alcaptonuria. No obstante estos trastornos ocurren probablemente en uno cada 500 a 1000 recién nacidos vivos. La heterogeneidad bioquímica y genética es frecuente entre las aminoacidopatías lo que refleja la presencia de de diversos defectos moleculares. En la actualidad se utilizan pruebas masivas neonatales para descartar este tipo de enfermedades ya que las manifestaciones clínicas de las mismas pueden prevenirse si se efectúa precozmente el diagnostico y tratamiento.

1.2-       HIPERFENILALANINEMIAS

DEFINICIÓN. Son un conjunto de enfermedades que se deben a la alteración de la conversión de fenilalanina en tirosina. La fenilcetonuria es la mas frecuente e importante y se caracteriza por un aumento de la concentración de fenilalanina en sangre así como también de este compuesto y sus metabolitos en orina junto con un retraso mental. ETIOLOGÍA. Las hiperfenilalaninemias se deben a una disminución de la actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa. La fenilalanina y el oxigeno son sustratos de esta enzima y la tetrahidrobiopterina es un cofactor. La tirosina y la dihidrobiopterina (de la cual se vuelve a producir tetrahidrobiopterina a partir de la enzima dihidrobiopterina reductasa) son productos de este sistema catalítico. En la fenilcetonuria clásica (tipo I) la actividad de la fenilalanina hidroxilasa se encuentra casi desaparecida. En cambio en los tipos II y III existen defectos en la enzima dihidrobiopterina reductasa y en los tipos VI y V esta alterado la biosíntesis de dihidrobiopterina, las hiperfenilalaninemias se transmiten de forma autosómica recesiva y afectan a uno de cada 10000 nacidos.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS. En el momento del nacimiento no se observa ninguna anomalía. Los niños con fenilcetonuria clásica no se desarrollan adecuadamente y presentan alteración progresiva de la función cerebral, la mayoría requiere el ingreso hospitalario crónico como consecuencia de la hiperactividad y de las convulsiones, completan el cuadro clínico el olor a “ratón” de la piel, la tendencia a la hipopigmentación y el eccema. DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO: El diagnostico prenatal se realiza por pruebas de DNA que detectan mutaciones especificas en tanto que las concentraciones elevadas de fenilalanina en la sangre se detectan hasta 3 o 4 días después del nacimiento al iniciar la alimentación proteica. Los falsos positivos en los recién nacidos prematuros podrían reflejar la maduración retrasada de las enzimas que catabolizan a la fenilalanina. Una dieta baja en fenilalanina evita el retraso mental de la fenilcetonuria clásica.

Fig 1. 1 Metabolismo de fenilalanina a Tirosina

1.3-       HOMOCISTINURIAS

Las homocistinurias comprenden siete trastornos bioquímica y clínicamente diferentes, que se caracterizan por un aumento de la concentración del aminoácido sulfurado homocistina en sangre y en orina. La forma más frecuente se debe a una disminución de la actividad de la cistationina β-sintetasa, que convierte la metionina en cisteína. Las demás formas son consecuencias de un trastorno de la conversión de homocisteína en metionina, reacción catalizada por la homocisteína: metiltetrahidrofolato metiltransferasa y dos cofactores esenciales, metiltetrahidrofolato y metilcobalamina (8 -metil-vitamina B12.)

1.3.1 - DÉFICIT DE CISTATIONINA-Β-SINTETASA. El déficit de esta enzima aumenta la concentración de metionina y homocistina en los líquidos corporales y disminuye la concentración de cisteína y cistina. La manifestación clínica fundamental es la luxación del cristalino, el retraso mental, la osteoporosis y las trombosis vasculares son frecuentes. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA. El átomo de azufre del aminoácido esencial de metionina es transferido en última instancia a la cisteína por vía de transulfuración. Una de estas etapas consiste en la condensación de la homocisteína con la serina para formar la cistationina. Esta reacción es catalizada por la enzima dependiente del fosfato de piridoxal, cistationina-β-sintetasa. El locus genético de esta enzima homodimérica se ha localizado en la región q21 del cromosoma 21. La homocisteína y la metionina se acumulan en las células de los líquidos corporales; la síntesis de cisteína se altera, disminuyendo la concentración de este aminoácido y de su forma disulfuro, la cistina. Los portadores heterocigóticos de este trastorno autosómico recesivo no muestran anomalías clínicas reproducibles en los líquidos corporales, sino una disminución de la actividad de la sintetasa. La homocisteína interfiere en el cruzamiento normal del colágeno, efecto que interviene, sin duda en las complicaciones oculares, óseas y vasculares. La alteración del colágeno del ligamento suspensorio del cristalino y de la matriz ósea, explica la luxación del cristalino y la osteoporosis. El aumento de la adherencia plaquetaria se debe a la acumulación de homocisteína, que contribuye a la enfermedad trombótica oclusiva. MANIFESTACIONES CLÍNICAS. Más del 80% de los homocigotos con deficiencia completa de sintetasa presentan luxación del cristalino. El retraso mental ocurre aproximadamente en la mitad de los pacientes, se acompaña de trastornos de conducta. La osteoporosis es frecuente, pero rara vez produce enfermedad clínica. Las complicaciones vasculares, muy graves se inician probablemente por lesión del endotelio vascular y representan la principal causa de morbilidad y mortalidad. La oclusión de las arterias coronarias, renales y cerebrales con el consiguiente infarto tisular puede ocurrir en el primer decenio de la vida. TRATAMIENTO. La piridoxina (25 a 500 mg/día) produce un descenso de los niveles plasmáticos y urinarios de metionina y homocistina y un aumento de las concentraciones de cistina en los líquidos corporales de aproximadamente la mitad de los pacientes

1.3.2 - DEFICIENCIA DE LA SÍNTESIS DE LA COENZIMA DE LA COBALAMINA (VITAMINA B12). Existen cinco formas de homocistinuria que se deben a un trastorno de la conversión de homocisteína en metionina. El defecto fundamental en estas entidades reside en la síntesis de la metilcobalamina, coenzima de la cobalamina (vitamina B12) que es necesaria para la metilentetrahidrofolato: homocisteína metiltrasnferasa. El ácido metilmalónico se acumula en los líquidos corporales pro la alteración de la síntesis de una segunda coenzima, la adenosilcobalamina, que se requiere para la isomerización de la metilmalonil coenzima A(CoA) hacia succinil CoA. MANIFESTACIONES CLÍNICAS. Aunque las manifestaciones clínicas varían, consisten en retraso del desarrollo, demencia, espasticidad , anemia megaloblástica y pancitopenia. DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO. La homocistinuria, la homocistinemia y la hipometioninemia son los marcadores clínicos fundamentales. El tratamiento de los niños afectados con suplementos de cobalamina (1-2 mg/día) hace que la eliminación de homocistina y metilmalonato se reduzca hasta limites casi normales.

1. 4 – ALCAPTONURIA

Definición y etiología. Trastorno raro del catabolismo de la tirosina por deficiencia de la enzima oxidasa del ácido homogentisico lo que genera acumulación de ácido homogentisico en células y líquidos corporales con aumento mínimo en sangre debido a que esta sustancia se elimina rápidamente por el riñón, no obstante el ácido homogenistico y los polímeros oxidados se unen al colágeno lo que genera un depósito progresivo grisáceo o azulado negruzco. Se desconoce el mecanismo por el cual se producen cambios degenerativos en el cartílago. Se hereda en forma autosómica recesiva simple.

Fig. 1.2 :Metabolismo de tirosina y ácido homogentísico. Bloqueos metabólicos

MANIFESTACIONES CLÍNICAS. Tendencia al oscurecimiento de la orina, cambio de coloración de las escleróticas y de los pabellones auriculares que generalmente constituyen las primeras manifestaciones después del segundo o tercer decenio de la vida. La artritis ocronotica es otra manifestación que se anuncia por dolor, rigidez y cierta limitación de la motilidad de las caderas, hombros, rodillas y episodios de artritis aguda.

TRATAMIENTO. No se conoce ningún tratamiento, las manifestaciones articulares se reducen limitando la acumulación de ácido homogentisico por restricción dietética de fenilalanina y tirosina. El tratamiento sintomático es similar a la artrosis.

1.5 – CISTINOSIS

DEFINICIÓN Y ETIOLOGÍA. Es una enfermedad que se caracteriza por la acumulación de cistina libre intralisosómica y aparición de de cristales en cornea, conjuntiva, medula ósea, ganglios linfáticos, leucocitos y vísceras. Se conocen tres variantes una forma infantil que afecta los riñones causando síndrome de Fanconi e insuficiencia renal en el primer decenio de la vida, una forma juvenil en el que la enfermedad renal afecta en el segundo decenio de la vida y una forma adulta (benigna) que se caracteriza por depósitos de cistina en cornea pero no en el riñón. El defecto básico se debe a una anomalía en el transporte de cistina fuera del lisosoma y no en un trastorno del catabolismo de la cistina, todas las formas de cistinosis se heredan de modo autosómico recesivo.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS. la forma infantil suele aparecer entre los cuatro y seis meses de vida. El retraso del crecimiento, los vómitos, la fiebre, el raquitismo, la poliuria, la deshidratación y la acidosis metabólicas son muy intensas. La disfunción tubular proximal ocasiona insuficiencia renal, la muerte por uremia o infecciones intercurrentes causa la muerte antes de los diez años. Los pacientes con las formas del adulto solo presentan anomalías oculares: fotofobia, quemazón o picor ocular y cefaleas. Los hallazgos en la forma juvenil son intermedios entre ambos extremos. TRATAMIENTO. La forma del adulto no precisa tratamiento. El tratamiento sintomático de las otras dos formas no difiere de otras formas de enfermedad renal crónica. Por otra parte se han probado otras formas de tratamientos. Las dietas con restricción de cistina no impiden la progresión de la enfermedad debido a la gran cantidad que se produce de manera endógena por recambio proteico celular, la administración de tiol (cisteamina) libre retrasa la progresión de la enfermedad renal, mejora el crecimiento y disuelve los cristales corneales de cistina. La forma mas adecuada de tratamiento de la cistinosis nefropatica es el transplante renal (en los niños que toleran la intervención y no sufren complicaciones inmunológicas) ya que el riñón transplantado no sufre las anomalías funcionales típicas de la cistinosis.

4- BIBLIOGRAFÍA

1. Robert K. Murray, Peter A. Mayes, Daryl K. Granner, et al. Bioquímica de Harper. Decimosexta edición. Editorial Manual Moderno. México D.F. 2005.

2. Harrison, et al. Principios de Medicina Interna. Decimosexta edición. Editorial McGraw-Hill Interamericana. Madrid 2005.

3. Farreras Rozman Medicina Interna 15ed. Editorial. Elsevier. Madrid. 2004

4.Química Biológica. Antonio Blanco. 7ma. Edición. Editorial El Ateneo .Buenos Aires. 2000.

5. Thomas M. Devlin, Bioquímica. Libro de Texto con Aplicaciones